Prosopopea

Il cancro evolve.

É un’affermazione alquanto semplice, ma anche un tantino straniante, non trovate ?

I batteri evolvono. I virus evolvono. Gli uccelli evolvono. Gli esseri umani (yes, amici creazionisti, anche gli esseri umani) evolvono. Ma dire che il cancro evolve suona semplicemente… sbagliato.

E invece, nonostante il cancro non sia un organismo in sé, ma un’ammasso di cellule in rivolta, che vive e muore all’interno del suo ospite, neppure lui può sottrarsi all’inesorabile logica darwiniana.

Il medesimo processo che vi ha dato un cervello in grado di comprendere la straordinaria eleganza dell’evoluzione, può diventare il vostro peggior nemico.

Le cellule si riproducono. Se sono cellule cancerose, si riproducono tanto. Ogni tanto, nella discendenza della cellula originale, può capitare qualche mutazione. Se la mutazione permette alla cellula cancerosa di riprodursi più velocemente, allora quella mutazione si diffonderà nella popolazione. Alla fine, la maggioranza della popolazione avrà quella mutazione, perché chi si riproduce più velocemente ha un vantaggio selettivo. Evoluzione allo stato puro.

Comprendere come il cancro evolve potrebbe darci effettivamente una mano a combattelo, e creare chemioterapici più efficaci, efficienti, e che evitino recidive.

Non molto tempo fa, su Nature, è uscito un articolo alquanto affascinante, è che ha particolare rilevanza in questa situazione.

La leucemia mieloide acuta (LAM) è una patologia tumorale del midollo osseo, estremamente spiacevole, del quale tristemente non conosciamo le cause. É considerata una malattia del sistema immunitario dal momento che le cellule del midollo osseo che dovrebbero svilupparsi in globuli bianchi, diventano invece cellule tumorali. Le uniche terapie possibili sono il trapianto di midollo, da un donatore compatibile, con midollo sano, combinate a sessioni chemioterapiche per cercare di eliminare le cellule tumorali già in circolo. Sfortunatamente, il fatto che si annidi nel midollo osseo fa il modo che le recidive siano estremamente frequenti: e non solo, rapidamente i farmaci diventano inutili, e una malattia che sembrava in remissione, può diventare nel giro di settimane una condanna a morte. Come un battere evolve per resistere agli antibiotici, la LAM evolve per essere inattaccabile dai chemioterapici.

Un'immagine particolarmente significativa di come funziona l'evoluzione del cancro. La spiegazione è sotto, e l'immagine ruba direttamente banda da The Loom di Carl Zimmer, da cui questo articolo è sostanzialmente plagiato. La spiegazione è nel testo.

I prodi ricercatori dell’università di Washington hanno innanzittuto sequenziato il genoma di cellule sane prese dalla pelle dei malati, per avere un controllo di base. Quindi, hanno sequenziato il genoma completo delle cellule tumorali alla loro prima apparizione, annotando precisamente le differenti mutazioni che hanno dato origine alla patologia. Nello schema, i geni interessati sono quelle sigle complesse con la stellina di fianco: DNMT3A, NPM1, FLT3, PTPRT, SMC3. Non sorprendentemente, sono tutti geni che hanno a che fare con la replicazione o i cicli cellulari: SMC3, ad esempio, tiene insieme cromatidi gemelli durante la duplicazione cellulare, la mitosi, assicurandosi che vengano segregati correttamente, e che nessuna cellula abbia più copie del dovuto. PTPRT è un gene per un recettore, che controlla la crescita cellulare e la differenziazione; una mutazione in questo gene, di modo che il recettore resti sempre in posizione “on”, fa si che le cellule siano sempre convinte di dover crescere; e così per gli altri.

L’immagine riguarda in particolare la triste storia di una donna, diagnosticata con LAM appena cinquantenne, che per quanto sembrasse essere andata in completa remissione dopo una massiccia terapia chemioterapica, ha avuto la sfortuna di vedere il suo cancro tornare, inattaccabile dai farmaci che in precedenza erano stati efficaci, dopo 11 mesi.

Il cancro ha inizio da cellule staminali emopoietiche (HSC), che hanno una prima mutazione (puntino grigio). Le cellule cominciano a moltiplicarsi furiosamente, e accumulano mutazioni differenti. Vari gruppi di celle accumulano mutazioni in diversi geni: i cluster di mutazioni differenti sono rappresentati dai vari puntini gialli e viola, e le percentuali rappresentano la frazione di cellule corrispondenti ad un determinato genotipo.Oltre la metà delle cellule appartenevano al medesimo cluster, il cluster 2, colorato in viola.

La chemioterapia crea la pressione selettiva e distrugge la stragrande maggioranza delle cellule tumorali. Le cellule diventano talmente poche che i medici non sono neppure più in grado di rilevarle, e la malattia viene proclamata in remissione. Il cancro sta perdendo la battaglia.

Eppure, alcune cellule, che erano in netta minoranza (appena il 5%) riescono a sopravvivere, in numeri talmente piccoli da renderle invisibili. Alcune delle mutazioni casuali che hanno accumulato le hanno rese più impervie alla terapia. Nonostante non fossero le cellule dal maggior successo prima della terapia, il cambio di selezione naturale, quello che per un organismo può essere un cambio nelle condizioni ambientali, le ha favorite.

Sopravvissuto alla terapia, il cancro può ricominciare a moltiplicarsi. Altre mutazioni si accumulano, nuove variazioni si fissano in diversi gruppi di cellule, nuovi ceppi su cui la selezione naturale può agire. I farmaci che prima avevano annichilito gran parte del tumore diventano inefficaci, perché il nuovo tumore è un discendente dei sopravvissuti. Nuovi chemioterapici riescono a distruggere alcuni tipi cellulari, ma ecco che una nuova combinazione di mutazioni diventa inattaccabile. La popolazione cellulare viene completamente sustituita da questo nuovo cluster, rosso nel grafico, totalmente immune alle terapie precedenti. E il paziente, alla fine, muore.

Il cancro non può fuggire, ne muoversi, ne saltare da un ospite all’altro.

Ma il cancro evolve.

E un bersaglio in movimento è un bersaglio difficile.